Uno studio del CNR-IOM pubblicato su Nature Communications chiarisce a livello atomico come due piccole modifiche chimiche possano aumentare fino a quindici volte l'attività di un ribozima artificiale. I risultati offrono nuove indicazioni per progettare catalizzatori a RNA più efficienti e contribuiscono alla comprensione del possibile ruolo dell'RNA nelle prime fasi dell'evoluzione della vita.
A volte basta aggiungere pochi atomi per modificare profondamente il comportamento di una molecola. È quanto emerge da un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, frutto della collaborazione tra il CNR-Istituto Officina dei Materiali (CNR-IOM) e il gruppo di ricerca guidato da Claudia Höbartner dell'Università di Würzburg.
Il lavoro si concentra sui ribozimi, particolari molecole di RNA capaci di accelerare reazioni chimiche e di svolgere quindi una funzione catalitica simile a quella degli enzimi. I ribozimi artificiali rappresentano strumenti di particolare interesse per le tecnologie basate sull'RNA, ma progettarli in modo razionale e aumentarne l'efficienza rimane una sfida.
Il gruppo ha studiato MTR1, un ribozima artificiale capace di trasferire un gruppo metile a una posizione specifica di una molecola di RNA. Studi precedenti avevano mostrato che l'introduzione di due gruppi 2’-O-metile in due nucleotidi del sito attivo aumenta di circa quindici volte la velocità della reazione. Il meccanismo responsabile di questo marcato incremento dell'attività non era però ancora stato chiarito.
Attraverso simulazioni di dinamica molecolare classica e ibrida quantistico-classica (QM/MM), il team ha ricostruito il comportamento del ribozima a livello atomico. I risultati mostrano che i due gruppi metile non intervengono direttamente nel trasferimento chimico: la loro presenza riduce invece la flessibilità di alcune parti della molecola e irrigidisce il sito attivo, favorendo una geometria più adatta alla reazione e riducendo la barriera energetica necessaria perché questa avvenga.
«Il nostro lavoro mostra che queste modifiche chimiche, che hanno l'effetto di aumentare drasticamente l'attività del ribozima, non intervengono direttamente nella reazione chimica: rendono invece la struttura dell'RNA più rigida, permettendo agli atomi coinvolti nella catalisi di mantenere la disposizione ottimale. Comprendere questo meccanismo ci offre un principio concreto per progettare ribozimi più efficienti», spiega Jana Aupič, ricercatrice del CNR-IOM e prima autrice dello studio.
Alle simulazioni si è affiancata la determinazione sperimentale della struttura cristallografica del ribozima modificato, ottenuta con una risoluzione di 2,6 Å. La struttura ha confermato le interazioni previste dalle simulazioni, fornendo una verifica sperimentale del meccanismo proposto.
La comprensione di questi processi può offrire indicazioni utili per la progettazione razionale di nuovi ribozimi artificiali, con possibili applicazioni future nelle biotecnologie e nelle tecnologie basate sull'RNA.
I risultati hanno anche implicazioni per una questione più fondamentale: il possibile ruolo dell'RNA nelle prime fasi dell'evoluzione della vita.
«Queste conoscenze potranno anche aiutarci a comprendere meglio il ruolo che l'RNA potrebbe aver avuto nelle prime fasi dell'evoluzione della vita, in quanto i risultati ottenuti rafforzano anche una delle ipotesi più accreditate sull'origine della vita, la cosiddetta ipotesi del mondo a RNA», sottolinea Alessandra Magistrato, dirigente di ricerca del CNR-IOM e corresponding author dello studio.
Secondo l'ipotesi del mondo a RNA, prima dell'evoluzione delle proteine molecole di RNA potrebbero aver svolto sia il ruolo di depositarie dell'informazione sia quello di catalizzatori delle reazioni necessarie ai primi sistemi biologici. Comprendere in che modo modifiche chimiche dell'RNA possano modularne l'attività catalitica offre quindi nuovi elementi anche per studiare le possibili caratteristiche della chimica dell'RNA primordiale.
Lo studio è stato realizzato nell'ambito di una collaborazione internazionale con il gruppo di Claudia Höbartner dell'Università di Würzburg, impegnato nello sviluppo e nello studio di ribozimi artificiali, e grazie a un finanziamento PNRR nell'ambito del Centro Nazionale per lo Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA.
Riferimento
J. Aupič, H.-A. Chen, C. P. M. Scheitl, C. Höbartner, A. Magistrato, A magic methyl effect in the active site of a methyltransferase ribozyme, Nature Communications 17, 8784 (2026).
DOI: 10.1038/s41467-026-75575-8