Ogni secondo, nelle nostre cellule, migliaia di proteine si attivano e si disattivano per coordinare processi fondamentali come il movimento cellulare, l'organizzazione del citoscheletro e la comunicazione tra cellule. Comprendere come avvenga questo continuo passaggio tra uno stato "acceso" e uno "spento" è essenziale per capire il funzionamento della vita a livello molecolare.
Uno studio dell'Istituto Officina dei Materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (CNR-IOM) ha contribuito a chiarire uno dei meccanismi alla base di questo processo. La ricerca, pubblicata sul Journal of the American Chemical Society, descrive come la proteina RhoA, appartenente alla famiglia delle Rho GTPasi, si disattivi dopo aver svolto la propria funzione, tornando pronta per un nuovo ciclo di attività.
Le Rho GTPasi sono proteine che agiscono come veri e propri interruttori molecolari: alternano uno stato attivo e uno inattivo per regolare numerose funzioni cellulari. Quando questo delicato sistema di controllo si altera, possono svilupparsi diverse patologie, tra cui tumori e metastasi. Comprendere nel dettaglio i meccanismi che regolano il loro funzionamento rappresenta quindi una sfida importante per la biologia molecolare e un punto di partenza per future applicazioni in ambito biomedico.
Lo studio, coordinato da Angela Parise e Alessandra Magistrato del CNR-IOM, ha utilizzato simulazioni computazionali avanzate che combinano dinamica molecolare classica e metodi quantistici. Questo approccio ha permesso di osservare la reazione con risoluzione atomica, seguendo il comportamento dei singoli atomi durante il passaggio della proteina dalla forma attiva a quella inattiva.
«Lo studio ha identificato un meccanismo finora sconosciuto», spiega Angela Parise, prima autrice della ricerca. «Durante la reazione, una glutammina – un amminoacido presente nel sito attivo della proteina – cambia temporaneamente struttura, comportandosi come una sorta di navetta che trasferisce protoni e rende possibile la reazione chimica. Al termine del processo, l'ingresso di molecole d'acqua permette alla proteina di ritornare nella configurazione iniziale, pronta per un nuovo ciclo di attività. Questo modello risolve un dibattito aperto da anni sul funzionamento delle Rho GTPasi».
La possibilità di seguire l'intero processo a livello atomico ha consentito ai ricercatori di ricostruire, passo dopo passo, una reazione che finora poteva essere solo ipotizzata.
«Per noi è stato particolarmente importante riuscire a ricostruire l'intero meccanismo della reazione», afferma Alessandra Magistrato, dirigente di ricerca del CNR-IOM. «L'integrazione tra simulazioni molecolari avanzate e dati strutturali ci ha permesso di osservare passaggi fondamentali che finora erano rimasti invisibili e di proporre un nuovo meccanismo d'azione di queste proteine. La possibilità di seguire il movimento degli atomi durante la reazione ci ha consentito di comprendere come la proteina riesca a disattivarsi e a tornare pronta per un nuovo ciclo. Si tratta di un approccio che potrà essere applicato anche allo studio di molte altre proteine coinvolte nella regolazione delle funzioni cellulari».
L'impiego di simulazioni molecolari avanzate per studiare proteine e acidi nucleici coinvolti in processi patologici rappresenta uno dei principali filoni di ricerca del gruppo del CNR-IOM. L'obiettivo è comprendere i meccanismi fondamentali che regolano il funzionamento delle biomolecole e fornire basi sempre più solide per lo sviluppo di future strategie terapeutiche.
Riferimento bibliografico
Angela Parise, Riccardo Rozza, Karolina Mitusinska, Jana Aupič, Alessandra Magistrato, Glutamine Tautomerization Drives RhoGAP-Aided GTP Hydrolysis in Small Rho GTPases, Journal of the American Chemical Society (2026), 148 (27), 28776–28787.
DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.6c06153